上海市一钟林教授团队Science转化医学封面发文

文章转载自：iNature

原标题：Science子刊 | 上海交通大学等多单位合作，彭志海/钟林等发现肝移植患者感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的潜在机制

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染是器官移植患者长期免疫抑制导致术后死亡的重要原因之一。肝移植患者感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的风险增加，但分子机制尚不清楚。

2021年8月11日，上海交通大学彭志海，钟林及韦恩州立大学Liu Wanqing共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“Reduced pannexin 1–IL-33 axis function in donor livers increases risk of MRSA infection in liver transplant recipients”的研究论文，该研究发现供体肝脏中低的pannexin 1 (PANX1) 表达的遗传易感性与人类肝移植受者的 MRSA 感染有关。

使用 Panx1 和 Il-33 基因敲除小鼠进行 MRSA 尾静脉注射的肝移植模型，该研究证明 Panx1 缺乏会增加 MRSA 诱导的肝损伤和动物死亡。该研究发现肝脏中 PANX1 表达的降低导致肝细胞三磷酸腺苷 (ATP) 的释放减少，这进一步降低了 P2X2（一种 ATP 激活 P2X 受体）的激活。降低的 P2X2 功能进一步降低了 NLRP3 介导的白细胞介素 33 (IL-33) 的释放，从而减少了巨噬细胞和中性粒细胞的肝脏募集。向 Panx1-/- 小鼠施用小鼠 IL-33 显著（P = 0.011）改善了 MRSA 感染和动物死亡。人肝脏 IL-33 蛋白丰度的降低也与 MRSA 感染的易感性增加有关。该研究结果表明，PANX1 功能降低的遗传易感性通过降低肝宿主先天免疫防御来增加肝移植后 MRSA 感染的风险，这可以通过 IL-33 治疗减弱。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染是器官移植患者长期免疫抑制导致术后死亡的重要原因之一。与心脏、肺和肾脏等其他供体器官的受者相比，肝移植患者感染 MRSA 的风险最高。研究表明，肝移植后高达 23% 的患者发生 MRSA 感染，此类患者的 30 天死亡率高达 21%。一项多中心研究报告称，MRSA 是肝移植后死亡率 [比值比 (OR)，3.13] 的独立危险因素。另一项研究指出，肝移植后患者感染 MRSA 的风险增加了约 15 倍。因此，阐明此类患者MRSA 感染的分子机制，对于开发更好的治疗或预防策略以降低死亡率和提高长期生存率至关重要。

在临床上，虽然已经确定了一些 MRSA 感染的高危因素，例如侵入性操作、胆道并发症和广谱抗生素的使用，但一些没有这些高危因素的患者仍然会发生MRSA感染，这表明个体间对 MRSA 感染的易感性存在差异。C7 和 MBL2 等几个基因在受者术后感染中发挥重要作用。然而，肝移植患者对 MRSA 感染易感性的详细分子机制仍未完全了解。

感染与器官的先天免疫高度相关。肝脏不仅是代谢器官，也是最大的免疫器官，肝移植后受者的免疫状态可能受供者而非受者的肝脏影响。因此，供体肝脏中的遗传易感风险因素，尤其是那些涉及先天免疫防御的风险因素，可能会增加肝移植后 MRSA 感染的易感性。

为了检验这一假设，该研究利用之前发表的转录组和全基因组单核苷酸多态性 (SNP) 基因型数据，来自表达数量性状基因座 (eQTL) 映射研究的 64 个供体肝脏，以探索与 MRSA 相关的候选基因。该研究在一个独立的肝移植患者队列（n = 200）中进一步验证了结果，并使用各种基因工程小鼠肝移植模型来探索 pannexin 1 (PANX1) 在移植后 MRSA 感染中的机制作用。

专家介绍

钟林，男，上海市第一人民医院教授、主任医师、博士生导师。现任上海器官移植临床医学中心主任、上海交通大学器官移植研究所所长、肝胆外科主任。

中华医学会器官移植分会委员，中国医师学会器官移植分会委员，中国研究型医院学会器官移植分会委员，中国研究型医院学会肝癌学组委员,国际肝胆胰肝血管瘤学组委员,中华医学会免疫学会移植免疫专业委员，中华医学会肝病学会终末期肝病组委员，中华医学会器官移植学会胰腺小肠移植学组委员，中国医学促进会器官移植分会副主任委员，中华消化外科杂志编委，中华普通外科杂志编委，国际杂志American Journal of Transplantation, Liver Transplantation，中华医学杂志英文版等期刊审稿专家。

专业擅长

擅长肝移植，复杂肝胆胰肿瘤诊治及其腹腔镜微创根治

科研项目

负责国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、国家高技术研究发展计划(863战略计划)、 国家科技部十一五支撑计划、上海市科委基础研究重点项目、上海市科委生药处重点项目等多项科研计划

学术成果

1. 肝移植手术方面，肝移植团队累计完成肝移植上千例，肝移植术后10年胆管并发症发生率仅为4.6%，感染死亡率为7.2%，显著低于ELTR和UNOS报告。肝移植良性终末期肝病1年、3年、5年生存率为91.9%、89.4%、75.2%；符合Milan标准肝癌1年、3年、5年生存率为88.3%、70.1%、65.4%。各指标均优于欧洲ELTR和美国UNOS，达国际先进水平。联合脏器移植达国际先进水平。开展上海市首例肝肾联合移植，迄今共完成25例肝肾联合移植，肝肾联合移植1年、5年、10年生存率为90.5、81.0%、81.0%。此外，国内首次成功运用3D打印技术行活体肝移植术，全国包括东方卫视等25家媒体进行了报道，在权威杂志Liver Transpltation封面发表并述评。

2. 肝胆胰肿瘤手术方面，在科技部研发计划的支撑下，率先利用三维成像及术中荧光影像等技术导航精准规范性肝切除手术；率先开展肝癌腹腔镜右半肝切除、腹腔镜尾状叶切除、腹腔镜胰十二指肠切除术等复杂微创手术；对胰腺癌并门静脉系统侵犯进行分型，及其切除重建提出5种方法；开展PD+SMV人工血管置换新技术治疗原来不能手术的胰腺癌，率先开展裸眼3D腹腔镜下胰十二指肠切除术（LPD）。

3. 转化研究方面，在移植感染、器官保存、肝癌发生发展等领域开展大量研究，发表中文及SCI论文100余篇，总影响因子超过100分，包括Hepatology、Liver Transplantation、Transplantation、Journal of Infection等国际专业权威期刊，共被引>300次。2006年获上海市科技进步一等奖，2008年获国家教育部科技进步一等奖，2016年获国家教育部科技进步一等奖。